A sus 33 años, se ofrece voluntario para permanecer en la colonia de leprosos, confinados desde hacía 7 años en una pequeña península de la isla de Molokai, cárcel natural aislada por el mar y las montañas. Los enfermos, que morían casi a diario, eran sustituidos por otros leprosos a quienes, desde otras islas, se forzaba a encerrarse en Molokai. 

Desde el comienzo se identifica totalmente con la situación, y se dirige a ellos con su Nosotros, los leprosos. Trabaja agotándose por aliviar físicamente y consolar religiosamente a centenares de leprosos, que así pueden vivir con serenidad y morir con esperanza. Sus precauciones iniciales, van sin duda relajándose por la costumbre, la amistad, la necesidad, hasta que, tras 11 años de convivencia, él mismo es contagiado por la lepra. 

Durante 4 años la enfermedad corroe su cuerpo, pero no le impide declararse el misionero más feliz del mundo. Tampoco logra doblegarle, pareciendo que hubiera querido morir de pie. Hasta que en 1889, a los 49 años, muere leproso, satisfecho de que su obra quedaba consolidada con refuerzos de última hora de religiosos y religiosas. "Ya no soy necesario", decía, como un leproso más, muriendo lleno de consuelo quien había trabajado en la casi más absoluta soledad.